Справмедика: Миеланикс купить в Оренбурге - Справмедика. Сравните цены и забронируйте Миеланикс в ближайшей аптеке. Недорогие аналоги Миеланикс. Инструкция

Торговое название:

МИЕЛАНИКС

Международное название:

Леналидомид (Lenalidomidum)

Фармакологическая группа:

другие иммунодепрессанты

Описание:

Капсулы 2,5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 3 цилиндрической формы, корпус белого цвета, крышечка синего цвета.

Капсулы 5,0 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Капсулы 7,5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, корпус белого цвета, крышечка желтого цвета.

Капсулы 10,0 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

Капсулы 15,0 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, корпус белого цвета, крышечка желтого цвета.

Капсулы 20,0 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета.

Капсулы 25,0 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Содержимое капсул - порошок от белого или почти белого до светло-желтого цвета.

Код АТХ:

L04AX04. Леналидомид

Состав

1 капсула 2,5 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид 2,5 мг;

Вспомогательные вещества: Лактоза 96,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 45,0 мг, кроскармеллоза натрия 4,5 мг, магния стеарат 1,5 мг.

Капсулы желатиновые № 3:

- корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

- крышечка капсулы: индигокармин (Индиготин (FD&C Blue2) 0,1333%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%

1 капсула 5,0 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид 5,0 мг;

Вспомогательные вещества: Лактоза 147,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 2,0 мг.

Капсулы желатиновые № 2:

- корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

- крышечка капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

1 капсула 7,5 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид 7,5 мг;

Вспомогательные вещества: Лактоза 144,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 2,0 мг.

Капсулы желатиновые № 2:

- корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

- крышечка капсулы: краситель хинолиновый желтый 0,9197%, краситель солнечный закат желтый (Закат желтый FCF-FD&C Желтый 6) 0,0044%, титана диоксид 1,3333%, желатин q.s. 100%

1 капсула 10,0 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид 10,0 мг;

Вспомогательные вещества: Лактоза 294,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.

Капсулы желатиновые № 0:

- корпус капсулы: индигокармин (Индиготин (FD&C Blue2) 0,040%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%

- крышечка капсулы: индигокармин (Индиготин (FD&C Blue2) 0,040%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%

1 капсула 15,0 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид 15,0 мг;

Вспомогательные вещества: Лактоза 289,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.

Капсулы желатиновые № 0:

- корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

- крышечка капсулы: краситель хинолиновый желтый 0,9197%, краситель солнечный закат желтый (Закат желтый FCF-FD&C Желтый 6) 0,0044%, титана диоксид 1,3333%, желатин q.s. 100%

1 капсула 20,0 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид 20,0 мг;

Вспомогательные вещества: Лактоза 244,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 120,5 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 3,0 мг.

Капсулы желатиновые № 0:

- корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

- крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый 1,7143%, индигокармин (Индиготин (FD&C Blue2) 0,3000%, титана диоксид 1,0%, желатин q.s. 100%

1 капсула 25,0 мг содержит:

Действующее вещество: леналидомид 25,0 мг;

Вспомогательные вещества: Лактоза 200,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 159,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг.

Капсулы желатиновые № 0:

- корпус капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

- крышечка капсулы: титана диоксид 2,0%, желатин q.s. 100%

Показания к применению

Множественная миелома

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Противопоказания

* Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата

* Беременность и период грудного вскармливания

* Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС (см. "Особые указания" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")

* Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания"

* Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности)

С осторожностью

* У пациентов ВДММ в возрасте 75 лет и старше (см. "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

* У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. "Фармакологические свойства" и "Способ применения и дозы").

* У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболии, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. "Особые указания").

* При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. "Побочное действие", "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Особые указания").

* У пациентов с ЛМК с высокой опухолевой массой (см. "Особые указания").

* У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. "Особые указания").

* У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата МИЕЛАНИКС содержат лактозу (см. "Особые указания").

Применение при беременности и кормлении грудью

Учитывая наличие тератогенного потенциала применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС (см. "Особые указания"), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом / Контрацепция для мужчин и

женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. "Фармакокинетика"). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

Беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в т. ч. заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом МИЕЛАНИКС необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта. Для всех показаний, указанных ниже:

* Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. "Особые указания").

* Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

* В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

* Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч -пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.

МИЕЛАНИКС предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо использовать препарат в соответствующих дозировках (в т. ч. 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг).

Резким дозирования

* Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,0 х 10-9/л и/или число тромбоцитов < 75 х 10-9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

Пошаговое снижение дозы

-------------T--------------------------T---------------------------¬

¦ ¦ Начальная доза (10 мг) ¦При повышении дозы (15 мг)а¦

+------------+--------------------------+---------------------------+

¦Доза уровня ¦ 5 мг ¦ 10 мг ¦

¦ -1 ¦ ¦ ¦

+------------+--------------------------+---------------------------+

¦Доза уровня ¦ 5 мг (дни 1-21 каждые 28 ¦ 5 мг ¦

¦ -2 ¦ дней) ¦ ¦

+------------+--------------------------+---------------------------+

¦Доза уровня ¦ Не применимо ¦ 5 мг (дни 1-21 каждые 28 ¦

¦ -3 ¦ ¦ дней) ¦

+------------+--------------------------+---------------------------+

¦ ¦Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней) ¦

L------------+-------------------------------------------------------

а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости

Тромбоцитопения

---------------------------------T----------------------------------¬

¦ Количество тромбоцитов ¦ Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 30 х 10-9/л¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось до > 30 х 10-9/л ¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦ ¦леналидомидом в дозе уровня -1¦

¦ ¦один раз в день ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение < 30¦Приостановить лечение¦

¦х 10-9/л Восстановилось до > 30¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦х 10-9/л ¦леналидомидом в дозе следующего¦

¦ ¦более низкого уровня один раз в¦

¦ ¦день ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

Нейтоопения

---------------------------------T----------------------------------¬

¦ Количество нейтроцитов ¦ Рекомендации8 ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 0,5 х 10-9/л¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось до > 0,5 х 10-9/л¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦ ¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение ¦Приостановить лечение¦

¦<0,5х 10-9/л ¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦Восстановилось до > 0,5 х 10-9/л¦леналидомидом в дозе следующего¦

¦ ¦более низкого уровня один раз в¦

¦ ¦день ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у

пациентов, которым не показана трансплантация

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 10-9/л и/или число тромбоцитов < 50 х 10-9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

--------------------T-----------------------T-----------------------¬

¦ ¦ Леналидомид" ¦ Дексаметазон" ¦

+-------------------+-----------------------+-----------------------+

¦Начальная доза ¦ 25 мг ¦ 40 мг ¦

+-------------------+-----------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -1 ¦ 20 мг ¦ 20 мг ¦

+-------------------+-----------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -2 ¦ 15 мг ¦ 12 мг ¦

+-------------------+-----------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -3 ¦ 10 мг ¦ 8 мг ¦

+-------------------+-----------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -4 ¦ 5 мг ¦ 4 мг ¦

+-------------------+-----------------------+-----------------------+

¦Доза уровня -5 ¦ 2,5 мг ¦ Не применимо ¦

L-------------------+-----------------------+------------------------

Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо

Тромбоцитопения

----------------------------------T---------------------------------¬

¦ Количество тромбоцитов ¦ Рекомендации ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Снизилось до < 25 х 10-9/л¦Прекратить лечение леналидомидом¦

¦Восстановилось до > 50 х 10-9/л ¦до концацикла3 ¦

¦ ¦Возобновить лечение в меньшей¦

¦ ¦дозе (в следующем цикле снизить¦

¦ ¦дозу на один уровень) ¦

L---------------------------------+----------------------------------

а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла

Нейтиопения

---------------------------------T----------------------------------¬

¦ Количество нейтрофилов ¦ Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение до < 0,5 х¦Приостановить лечение¦

¦10-9/л Восстановилось до > 1 х¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦10-9/л и нейтропения -¦леналидомидом в начальной дозе¦

¦единственное проявление¦один раз в день ¦

¦токсичности ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до > 0,5 х 10-9/л¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦и наблюдаются другие, отличные¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

¦от нейтропении, виды¦ ¦

¦гематологической ДЛТ ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение ¦Приостановить лечение¦

¦<0,5х10-9/л ¦леналидомидом ¦

¦Восстановилось до > 0,5 х 10-9/л¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в дозе следующего более низкого¦

¦ ¦уровня один раз в день ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛ1, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН > 1,5 х 10-9/л и число тромбоцитов > 100 х 10-9/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 10-9/л и/или число тромбоцитов < 75 х 10-9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг/дн внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28-дневных циклов.

Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы

---------------T---------------T---------------T--------------------¬

¦ ¦ Леналидомид ¦ Мелфалан ¦ Преднизолон ¦

+--------------+---------------+---------------+--------------------+

¦Начальная доза¦ 10мга ¦ 0,18 мг/кг ¦ 2 мг/кг ¦

+--------------+---------------+---------------+--------------------+

¦Доза уровня -1¦ 7,5 мг ¦ 0,14 мг/кг ¦ 1 мг/кг ¦

+--------------+---------------+---------------+--------------------+

¦Доза уровня -2¦ 5 мг ¦ 0,10 мг/кг ¦ 0,5 мг/кг ¦

+--------------+---------------+---------------+--------------------+

¦Доза уровня -3¦ 2,5 мг ¦ Не применимо ¦ 0,25 мг/кг ¦

L--------------+---------------+---------------+---------------------

а если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

Тромбоцитопения

---------------------------------T----------------------------------¬

¦ Количество тромбоцитов ¦ Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение до < 25 х 10-9/л¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось до > 25 х 10-9/л ¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦ ¦леналидомидом и мелфаланом в дозе¦

¦ ¦уровня -1 ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Для каждого последующего¦Приостановить лечение¦

¦снижения ¦леналидомидом ¦

¦<30х10-9/л ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦Восстановилось до > 30 х 10-9/л ¦в меньшей дозе (дозе уровня -2 или¦

¦ ¦-3) один раз в день ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

Нейтропения

----------------------------------T---------------------------------¬

¦ Количество нейтрофилов ¦ Рекомендации ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Первое снижение до < 0,5 х¦Приостановить лечение¦

¦10-9/ла Восстановилось до > 0,5 х¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦10-9/л и нейтропения -¦леналидомидом в начальной дозе¦

¦единственное проявление¦один раз в день ¦

¦токсичности ¦ ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Восстановилось до > 0,5 х 10-9/л¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦и наблюдаются другие¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

¦гематологические ДЛТ, отличные от¦ ¦

¦нейтропении ¦ ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Каждое последующее снижение ¦Приостановить лечение¦

¦<0,5х10-9/л ¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦Восстановилось до > 0,5 х 10-9/л ¦леналидомидом в дозе следующего¦

¦ ¦более низкого уровня один раз в¦

¦ ¦день ¦

L---------------------------------+----------------------------------

а Назначить Г-КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. На первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения -единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого, уровня ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН < 1,0 х 10-9/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10-9/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 10-9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

--------------------------------------------------------------------¬

¦ Пошаговое снижение дозы ¦

+--------------------------------T----------------------------------+

¦Начальная доза ¦ 25 мг ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня -1 ¦ 15 мг ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня -2 ¦ 10 мг ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Доза уровня -3 ¦ 5 мг ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦ Тромбоцитопения ¦

+--------------------------------T----------------------------------+

¦Количество тромбоцитов ¦Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение < 30 х 10-9/л¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось > 30 х 10-9/л ¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦ ¦леналидомидом в дозе уровня - 1 ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение < 30¦Приостановить лечение¦

¦х 10-9/л Восстановилось > 30 х¦леналидомидом ¦

¦10-9/л ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в ¦

¦ ¦меньшей дозе (доза уровня -2 или¦

¦ ¦-3) один раз в день ¦

¦ ¦Не применять дозы препараты ниже 5¦

¦ ¦мг в день ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦ Нейтропения ¦

+--------------------------------T----------------------------------+

¦Количество нейтрофилов ¦Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Первое снижение < 0,5 х 10-9/л¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось > 0,5 х 10-9/л и¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦нейтропения - единственное¦леналидомидом в начальной дозе¦

¦проявление токсичности ¦один раз в день ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось > 0,5 х 10-9/л и¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦есть другие проявления¦в дозе уровня -1 один раз в день ¦

¦гематологической ДЛТ, отличные¦ ¦

¦от нейтропении ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Для каждого последующего¦Приостановить лечение¦

¦снижения <0,5х 10-9/л¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦Восстановилось > 0,5 х 10-9/л ¦леналидомидом в меньшей дозе (доза¦

¦ ¦уровня -1, -2 или -3) один раз в¦

¦ ¦день ¦

¦ ¦Не применять дозы препарата ниже 5¦

¦ ¦мг один раз в день ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 0,5 х 10-9/л и/или количество тромбоцитов < 25 х 10-9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1

по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

----------------------------------T---------------------------------¬

¦Начальная доза ¦10 мг один раз в день с 1 по 21¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -1 ¦5,0 мг один раз в день с 1 по 28¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -2 ¦2,5 мг один раз в день с 1 по 28¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -3 ¦2,5 мг через день с 1 по 28 день¦

¦ ¦каждые 28 дней ¦

L---------------------------------+----------------------------------

Тромбоцитопения

---------------------------------T----------------------------------¬

¦ Количество тромбоцитов ¦ Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 25 х 10-9/л ¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось до > 25 х 10-9/л¦леналидомидом ¦

¦-< 50 х 109/л минимум дважды за¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦период > 7 дней или когда число¦в меньшей дозе (доза уровня -1,2¦

¦тромбоцитов восстанавливается до¦или -3) ¦

¦> 50 х 10-9/л в любой промежуток¦ ¦

¦времени ¦ ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

Нейтропения

----------------------------------T---------------------------------¬

¦ Количество нейтрофилов ¦ Рекомендации ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Снизилось до < 0,5 х 10-9/л ¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось до > 0,5 х 10-9/л ¦леналидомидом ¦

¦ ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в меньшей дозе (доза уровня -1,-2¦

¦ ¦или -3) ¦

L---------------------------------+----------------------------------

Прекращение приема леналидомида

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев

после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у

которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях,

или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 1 г/дл.

* Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1

по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы

----------------------------------T---------------------------------¬

¦Начальная доза ¦25 мг один раз в день с 1 по 21¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -1 ¦20 мг один раз в день с 1 по 21¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -2 ¦15 мг один раз в день с 1 по 21¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -3 ¦10 мг один раз в день с 1 по 21¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -4 ¦5 мг один раз в день с 1 по 21¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

+---------------------------------+---------------------------------+

¦Доза уровня -5 ¦2,5 мг один раз в день с 1 по 21¦

¦ ¦день каждые 28 дней ¦

¦ ¦5 мг через день с 1 по 21 день¦

¦ ¦каждые 28 дней ¦

L---------------------------------+----------------------------------

--------------------------------------------------------------------¬

¦ Тромбоцитопения ¦

+--------------------------------T----------------------------------+

¦ Количество тромбоцитов ¦ Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 50 х 10-9/л ¦Приостановить лечение¦

¦Восстановилось до > 60 х 10-9/л ¦леналидомидом и контролировать¦

¦ ¦количество всех клеток крови не¦

¦ ¦реже 1 раза в 7 дней ¦

¦ ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в меньшей дозе (доза уровня -1) ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение < 50¦Приостановить лечение¦

¦х 10-9/л ¦леналидомидом и контролировать¦

¦Восстановилось до > 60 х 10-9/л ¦количество всех клеток крови не¦

¦ ¦реже 1 раза в 7 дней ¦

¦ ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в меньшей дозе (доза уровня -2,¦

¦ ¦-3, -4 или -5). Не применять дозы¦

¦ ¦препарата ниже уровня -5 ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦ Нейтропения ¦

+--------------------------------T----------------------------------+

¦ Количество нейтрофилов ¦ Рекомендации ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Снизилось до < 1 х 10-9/л по¦Приостановить лечение¦

¦меньшей мере в течение 7 дней ¦леналидомидом и контролировать¦

¦или ¦количество всех клеток крови не¦

¦Снизилось до < 1 х 10-9/л в¦реже 1 раза в 7 дней ¦

¦сочетании с лихорадкой¦ ¦

¦(температура тела > 38,5 град.С) ¦ ¦

¦или ¦ ¦

¦Снизилось до < 0,5 х 10-9/л ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Восстановилось до > 1 х 10-9/л ¦Возобновить лечение леналидомидом¦

¦ ¦в меньшей дозе (доза уровня -1) ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Каждое последующее снижение < 1¦Приостановить лечение¦

¦х 10-9/л по меньшей мере в¦леналидомидом Возобновить лечение¦

¦течение 7 дней ¦леналидомидом в меньшей дозе (доза¦

¦или ¦уровня -2, -3, -4 или -5). Не¦

¦снижение < 1 х 10-9/л в¦применять дозы препарата ниже¦

¦сочетании с лихорадкой¦уровня -5 ¦

¦(температура тела > 38,5град.С) ¦ ¦

¦или ¦ ¦

¦снижение до < 0,5 х 10-9/л ¦ ¦

¦Восстановилось до > 1 х 10-9/л ¦ ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

Синдром "опухолевой вспышки" (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до < 1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. "Особые указания").

Все показания

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до < 2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN) или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) и не возобновлять после прекращения этих реакций.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе "Фармакокинетика". В ходе КИ леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС - до 95 лет, а пациентам с ЛМК - до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. "Особые указания"). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения.

Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миело.ма: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

Пациенты с нарушениями функций почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. "Особые указания"). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, ЛМК и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК < 30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Множественная миелома

---------------------------------T----------------------------------¬

¦Состояние функции почек (КК) ¦Изменение дозы ¦

¦ ¦(с 1 по 21 день во время повторных¦

¦ ¦28-дневных циклов) ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Почечная недостаточность средней¦10 мг один раз в день* ¦

¦степени тяжести ¦ ¦

¦(30 мл/мин < КК < 50 мл/мин) ¦ ¦

¦ ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Почечная недостаточность тяжелой¦7,5 мг один раз в день или 15 мг¦

¦степени тяжести ¦через день ¦

¦(КК < 30 мл/мин, не требуется¦ ¦

¦диализ) ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Терминальная стадия почечной ¦5 мг один раз в день. В день¦

¦недостаточности (ТСПН) ¦диализа дозу препарата нужно¦

¦(КК < 30 мл/мин, требуется¦принимать после окончания сеанса¦

¦диализ) ¦диализа ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости

Миелодиспластические синдромы

----------------------------T---------------------------------------¬

¦ Состояние функции почек ¦ Изменение дозы ¦

¦ (КК) ¦ ¦

+---------------------------+-------------T-------------------------+

¦Почечная недостаточность¦Начальная ¦5 мг один раз в день ¦

¦средней ¦доза ¦(с 1 по 21 день во время ¦

¦степени тяжести ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦(30 мл/мин < КК < 50¦ ¦циклов) ¦

¦мл/мин) +-------------+-------------------------+

¦ ¦Доза уровня¦2,5 мг один раз в день ¦

¦ ¦-1* ¦(с 1 по 28 день во время ¦

¦ ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦ ¦ ¦циклов) ¦

¦ +-------------+-------------------------+

¦ ¦Доза уровня¦2,5 мг через день ¦

¦ ¦-2* ¦(с 1 по 28 день во время ¦

¦ ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦ ¦ ¦циклов) ¦

+---------------------------+-------------+-------------------------+

¦Почечная недостаточность¦Начальная ¦2,5 мг один раз в день ¦

¦тяжелой ¦доза ¦(с 1 по 21 день во время ¦

¦степени тяжести ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦(КК < 30 мл/мин, не¦ ¦циклов) ¦

¦требуется диализ) +-------------+-------------------------+

¦ ¦Доза уровня¦2,5 мг через день ¦

¦ ¦-1* ¦(с 1 по 28 день во время ¦

¦ ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦ ¦ ¦циклов) ¦

¦ +-------------+-------------------------+

¦ ¦Доза уровня¦2,5 мг два раза в неделю ¦

¦ ¦-2* ¦(с 1 по 28 день во время ¦

¦ ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦ ¦ ¦циклов) ¦

+---------------------------+-------------+-------------------------+

¦Терминальная стадия¦Начальная ¦2,5 мг один раз в день ¦

¦почечной ¦доза ¦(с 1 по 21 день во время ¦

¦недостаточности (ТСПН) ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦(КК < 30 мл/мин, требуется¦ ¦циклов) ¦

¦диализ) +-------------+-------------------------+

¦В день диализа дозу¦Доза уровня¦2,5 мг через день ¦

¦препарата нужно принимать¦-1* ¦(с 1 по 28 день во время ¦

¦после окончания сеанса¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦диализа. ¦ ¦циклов) ¦

¦ +-------------+-------------------------+

¦ ¦Доза уровня¦2,5 мг два раза в неделю ¦

¦ ¦-2* ¦(с 1 по 28 день во время ¦

¦ ¦ ¦повторных 28-дневных¦

¦ ¦ ¦циклов) ¦

L---------------------------+-------------+--------------------------

* возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии неитропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлены выше

Лимфома из клеток мантийной зоны

---------------------------------T----------------------------------¬

¦Состояние функции почек (КК) ¦Изменение дозы ¦

¦ ¦(с 1 по 21 день во время повторных¦

¦ ¦28-дневных циклов) ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Почечная недостаточность средней¦10 мг один раз в день* ¦

¦степени ¦ ¦

¦тяжести ¦ ¦

¦(30 мл/мин < КК < 50 мл/мин) ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Почечная недостаточность тяжелой¦7,5 мг один раз в день или 15 мг¦

¦степени ¦через день ¦

¦тяжести ¦ ¦

¦(КК < 30 мл/мин, не требуется¦ ¦

¦диализ) ¦ ¦

+--------------------------------+----------------------------------+

¦Терминальная стадия почечной ¦5 мг один раз в день. ¦

¦недостаточности (ТСПН) ¦В день диализа дозу препарата¦

¦(КК < 30 мл/мин, требуется¦нужно принимать после окончания¦

¦диализ) ¦сеанса диализа. ¦

L--------------------------------+-----------------------------------

*Доза может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаков непереносимости

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Пациенты с нарушениями функций печени

Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Внутрь.

Капсулы препарата МИЕЛАНИКС нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того, чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с

последующей поддерживающей терапией леначидомидом

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (> 5%) на фоне поддерживающей терапии

леналидомидом, чем плацебо, были следующими:

* пневмонии (10,6%)

* инфекционные заболевания легких (9,4%)

В двух КИ НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8-71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9-46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (>5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4-недельных циклов (Rdl8), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

* пневмония (9,8%)

* почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%)

Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (>5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:

* фебрильная нейтропения (6,0%)

* анемия (5,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились:

* венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

* нейтропения 4 степени тяжести

Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом. Серьезные НЛР включали:

- венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

- нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:

* нейтропенией (3,6%)

* ТЭ легочной артерии (3,6%)

* диареей (3,6%)

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

----------------------T----------------------T----------------------¬

¦ Класс системы ¦ Все нежелательные ¦Нежелательные реакции ¦

¦ органов/ ¦ реакции/Частота ¦ 3 и 4 степени ¦

¦ Предпочтительный ¦ ¦ тяжести/Частота ¦

¦ термин ¦ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Инфекционные и¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦паразитарные ¦Пневмония0,а, инфекции¦Пневмония0,а, инфекции¦

¦заболевания ¦верхних дыхательных¦с нейтропенией ¦

¦ ¦путей, инфекции с¦ ¦

¦ ¦нейтропенией, ¦Часто ¦

¦ ¦бронхит0, грипп0,¦Сепсис0,b, ¦

¦ ¦гастроэнтерит0, ¦бактериемия, ¦

¦ ¦синусит, назофарингит,¦инфекционные ¦

¦ ¦ринит. ¦заболевания легких0,¦

¦ ¦ ¦бактериальные инфекции¦

¦ ¦Часто ¦нижних дыхательных¦

¦ ¦Инфекции0, инфекции¦путей, бронхит0,¦

¦ ¦мочевыводящих путей0*,¦грипп0, ¦

¦ ¦инфекции нижних¦гастроэнтерит0, ¦

¦ ¦дыхательных путей,¦опоясывающий лишай0,¦

¦ ¦инфекционные ¦инфекции0 ¦

¦ ¦заболевания легких0 ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Доброкачественные, ¦Часто ¦ ¦

¦злокачественные и¦Миелодиспластический ¦ ¦

¦неуточненные ¦синдром0-* ¦ ¦

¦новообразования ¦ ¦ ¦

¦(включая кисты и¦ ¦ ¦

¦полипы) ¦ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦крови и лимфатической¦Нейтропения#0, ¦Нейтропения`#0, ¦

¦системы ¦фебрильная ¦фебрильная ¦

¦ ¦нейтропения#0 ¦нейтропения#0, ¦

¦ ¦тромбоцитопения`град., ¦тромбоцитопениял#0, ¦

¦ ¦анемия, лейкопения0,¦анемия, лейкопения0,¦

¦ ¦лимфопения ¦лимфопения ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Панцитопения0 ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦обмена веществ и¦Гипокалиемия ¦Гипокалиемия, ¦

¦питания ¦ ¦дегидратация ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦нервной системы ¦Парестезии ¦Головная боль ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Периферическая ¦ ¦

¦ ¦нейропатия0 ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦Часто ¦

¦сосудов ¦ТЭ легочной артерии0`*¦Тромбоз глубоких вен¦

¦ ¦ ¦#0d ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦дыхательной системы,¦Кашель ¦Одышка0 ¦

¦органов грудной¦ ¦ ¦

¦клетки и средостения ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Одышка0, ринорея ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦ЖКТ ¦Диарея, запор, боль в¦Диарея, рвота, тошнота¦

¦ ¦животе, тошнота ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Рвота, боль в¦ ¦

¦ ¦эпигастрии ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦печени и¦Отклонения от нормы¦Отклонения от нормы¦

¦желчевыводящих путей ¦значений показателей¦значений показателей¦

¦ ¦функциональных проб¦функциональных проб¦

¦ ¦печени ¦печени ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦кожи и подкожных¦Сыпь, сухость кожи ¦Сыпь, кожный зуд ¦

¦тканей ¦ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦ ¦

¦костно-мышечной и¦Мышечные судороги ¦ ¦

¦соединительной ткани ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Миалгия, ¦ ¦

¦ ¦костно-мышечная боль ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Общие расстройства и¦Очень часто ¦Часто ¦

¦нарушения в месте¦Повышенная ¦Повышенная ¦

¦введения ¦утомляемость, астения,¦утомляемость, астения ¦

¦ ¦лихорадка ¦ ¦

L---------------------+----------------------+-----------------------

0 - Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с БДММ после ТГСК

* - Относится только к серьезным нежелательным реакциям

# - См. "Описание отдельных НЛР"

a - Обобщающий термин "пневмонии" включает следующие предпочтительные термины (TIT): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная Klebsiella или legionella или mycoplasma, или pneumococci или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит

b - Обобщающий термин "сепсис" включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок

c - Обобщающий термин "периферическая нейропатия" включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

d - Обобщающий термин "тромбоз глубоких вен" включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. "Фармакодинамика").

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

----------------------T----------------------T----------------------¬

¦ Системно-органный ¦ Побочные реакции ¦ Побочные реакции 3-4 ¦

¦ класс/ ¦ (суммарно)/Частота ¦ степени ¦

¦ Предпочтительный ¦ ¦ тяжести/Частота ¦

¦ термин ¦ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Инфекционные и¦Очень часто ¦Часто ¦

¦паразитарные ¦Пневмония0, инфекции¦Пневмония0, ¦

¦заболевания ¦верхних дыхательных¦бактериальные, ¦

¦ ¦путей0, бактериальные,¦вирусные и грибковые¦

¦ ¦вирусные и грибковые¦инфекции (включая¦

¦ ¦инфекции (включая¦оппортунистические)0, ¦

¦ ¦оппортунистические)0, ¦воспаление подкожной¦

¦ ¦назофарингит, ¦клетчатки0, сепсис0,¦

¦ ¦фарингит, бронхит0 ¦бронхит0 ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Сепсис0 , синусит0 ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Доброкачественные, ¦Нечасто ¦Часто ¦

¦злокачественные и¦Базалиома#0град., ¦Острый миелоидный¦

¦неуточненные ¦плоскоклеточный рак¦лейкоз0, ¦

¦новообразования ¦кожи#0 ¦миелодиспластический ¦

¦(включая кисты и¦ ¦синдром0, ¦

¦полипы) ¦ ¦плоскоклеточный рак¦

¦ ¦ ¦кожи#0** ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦Нечасто ¦

¦ ¦ ¦Острый Т-клеточный¦

¦ ¦ ¦лейкоз0, базалиома#0,¦

¦ ¦ ¦синдром лизиса опухоли¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦крови и лимфатической¦Нейтропения#0, ¦Нейтропения#0, ¦

¦системы ¦тромбоцитопениял0, ¦тромбоцитопениял0, ¦

¦ ¦анемия0, ¦анемия0, лейкопения ¦

¦ ¦геморрагические ¦ ¦

¦ ¦нарушения#, лейкопения¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Фебрильная ¦

¦ ¦Часто ¦нейтропения#0, ¦

¦ ¦Фебрильная ¦панцитопения0, ¦

¦ ¦нейтропениял0, ¦гемолитическая анемия ¦

¦ ¦панцитопения0 ¦ ¦

¦ ¦ ¦Нечасто ¦

¦ ¦Нечасто ¦Гиперкоагуляция, ¦

¦ ¦Гемолиз, аутоиммунная ¦коагулопатия ¦

¦ ¦гемолитическая анемия,¦ ¦

¦ ¦гемолитическая анемия ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Нечасто ¦- ¦

¦иммунной системы ¦Реакции ¦ ¦

¦ ¦гиперчувствительностиЛ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦- ¦

¦эндокринной системы ¦Гипотиреоз ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦обмена веществ и¦Гипокалиемия0, ¦Гипокалиемия0, ¦

¦питания ¦гипергликемия, ¦гипергликемия, ¦

¦ ¦гипокальциемия0, ¦гипокальциемия0, ¦

¦ ¦снижение аппетита,¦сахарный диабет0,¦

¦ ¦снижение массы тела ¦гипофосфатемия, ¦

¦ ¦ ¦гипонатриемия0, ¦

¦ ¦Часто ¦гиперурикемия, ¦

¦ ¦Гипомагниемия, ¦подагра, снижение¦

¦ ¦гиперурикемия, ¦аппетита, снижение¦

¦ ¦обезвоживание0, ¦массы тела ¦

¦ ¦гиперкальциемия+ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения психики ¦Очень часто ¦Часто ¦

¦ ¦Депрессия, бессонница ¦Депрессия, бессонница ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Нечасто ¦ ¦

¦ ¦Потеря либидо ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦нервной системы ¦Периферическая ¦Инсульт0, ¦

¦ ¦нейропатия (за¦головокружение, ¦

¦ ¦исключением ¦обморок ¦

¦ ¦двигательной ¦ ¦

¦ ¦нейропатии), ¦Нечасто ¦

¦ ¦головокружение, ¦Внутричерепное ¦

¦ ¦тремор, извращение¦кровоизлияние#, ¦

¦ ¦вкуса, головная боль ¦транзиторная ¦

¦ ¦ ¦ишемическая атака,¦

¦ ¦Часто ¦ишемия головного мозга¦

¦ ¦Атаксия, нарушение¦ ¦

¦ ¦равновесия ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦органа зрения ¦Катаракта, нечеткость¦Катаракта ¦

¦ ¦зрительного восприятия¦ ¦

¦ ¦ ¦Нечасто ¦

¦ ¦Часто ¦Слепота ¦

¦ ¦Снижение остроты¦ ¦

¦ ¦зрения ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦ ¦

¦органа слуха и¦Глухота (в т. ч.¦ ¦

¦лабиринтные нарушения¦тугоухость), шум в¦ ¦

¦ ¦ушах ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦Часто ¦

¦сердца ¦Фибрилляция ¦Острый инфаркт¦

¦ ¦предсердий0, ¦миокарда (ИМ)#0,¦

¦ ¦брадикардия ¦фибрилляция ¦

¦ ¦ ¦предсердий0, застойная¦

¦ ¦Нечасто ¦сердечная ¦

¦ ¦Аритмия, удлинение¦недостаточность0, ¦

¦ ¦интервала QT,¦тахикардия, сердечная¦

¦ ¦трепетание предсердий,¦недостаточность0, ¦

¦ ¦желудочковая ¦ишемия миокарда0 ¦

¦ ¦экстрасистолия ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦сосудов ¦Тромбоэмболические ¦Тромбоэмболические ¦

¦ ¦нарушения ¦нарушения ¦

¦ ¦(преимущественно ¦(преимущественно ¦

¦ ¦тромбоз глубоких вен и¦тромбоз глубоких вен и¦

¦ ¦ТЭ легочной артерии)#0¦ТЭ легочной артерии)#0¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦Часто ¦

¦ ¦Снижение0 и повышение¦Васкулит ¦

¦ ¦артериального ¦ ¦

¦ ¦давления, экхимозы# ¦Нечасто ¦

¦ ¦ ¦Ишемия, периферическая¦

¦ ¦ ¦ишемия, тромбоз¦

¦ ¦ ¦внутричерепного ¦

¦ ¦ ¦венозного синуса ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦дыхательной системы,¦Одышка0, носовое¦Респираторный ¦

¦органов грудной¦кровотечениел ¦дистресс-синдром0, ¦

¦клетки и средостения ¦ ¦одышка0 ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦ЖКТ ¦Запор0, диарея0, боль¦Диарея0, запор0, боль¦

¦ ¦в животе0, тошнота,¦в животе0, ¦

¦ ¦рвота, диспепсия ¦тошнота, рвота ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Желудочно-кишечное ¦ ¦

¦ ¦кровотечение (включая¦ ¦

¦ ¦ректальное, ¦ ¦

¦ ¦геморроидальное, ¦ ¦

¦ ¦гингивальное ¦ ¦

¦ ¦кровотечение и¦ ¦

¦ ¦кровотечение при¦ ¦

¦ ¦пептической язве)л,¦ ¦

¦ ¦сухость во рту,¦ ¦

¦ ¦стоматит, дисфагия ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Нечасто ¦ ¦

¦ ¦Колит, тифлит ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦Часто ¦

¦печени и¦Отклонение от нормы¦Холестаз0, отклонение¦

¦желчевыводящих путей ¦значений ¦от нормы значений¦

¦ ¦функциональных проб¦функциональных проб¦

¦ ¦печени0 ¦печени#0 ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Нечасто ¦Нечасто ¦

¦ ¦Печеночная ¦Печеночная ¦

¦ ¦недостаточность# ¦недостаточность# ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦кожи и подкожных¦Сыпь, кожный зуд ¦Сыпь ¦

¦тканей ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Крапивница, ¦ ¦

¦ ¦гипергидроз, сухость¦ ¦

¦ ¦кожи, гиперпигментация¦ ¦

¦ ¦кожи, экзема, эритема ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Нечасто ¦ ¦

¦ ¦Нарушение цвета кожи,¦ ¦

¦ ¦реакции ¦ ¦

¦ ¦фотосенсибилизации ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушении со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦костно-мышечной и¦Мышечные судороги,¦Мышечная слабость,¦

¦соединительной ткани ¦боль в костях0, боль и¦боль в костях0, боль и¦

¦ ¦дискомфорт со стороны¦дискомфорт со стороны¦

¦ ¦костно-мышечной и¦костно-мышечной и¦

¦ ¦соединительной ткани¦соединительной ткани¦

¦ ¦(включая боль в¦(включая боль в¦

¦ ¦спине0), артралгия0 ¦спине0) ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦Нечасто ¦

¦ ¦Мышечнаяслабость, ¦Припухание суставов ¦

¦ ¦припухание суставов,¦ ¦

¦ ¦миалгия ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Нечасто ¦

¦почек и мочевыводяших¦Почечная ¦Тубулярный почечный¦

¦путей ¦недостаточность ¦некроз ¦

¦ ¦(включаяострую) град. ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Гематурия#, задержка¦ ¦

¦ ¦мочи, недержание мочи ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Нечасто ¦ ¦

¦ ¦Приобретенный синдром¦ ¦

¦ ¦Фанкони ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦- ¦

¦половых органов и¦Эректильная дисфункция¦ ¦

¦молочных желез ¦ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Общие расстройства и¦Очень часто ¦Часто ¦

¦нарушения в месте¦Повышенная ¦Повышенная ¦

¦введения ¦утомляемость0, отеки¦утомляемость0, ¦

¦ ¦(включая ¦лихорадка0, астения ¦

¦ ¦периферические), ¦ ¦

¦ ¦лихорадка0, астения,¦ ¦

¦ ¦гриппоподобный синдром¦ ¦

¦ ¦(включающий лихорадку,¦ ¦

¦ ¦кашель, миалгию,¦ ¦

¦ ¦костно-мышечную боль,¦ ¦

¦ ¦головную боль и озноб)¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Боль в груди, летаргия¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Лабораторные и¦Часто ¦ ¦

¦инструментальные ¦Повышение концентрации¦ ¦

¦данные ¦С-реактивного белка ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Травмы, интоксикации¦Часто ¦ ¦

¦и осложнения процедур¦Падение, ушиб# ¦ ¦

L---------------------+----------------------+-----------------------

# Подробная информация представлена в конце данного раздела

0 НЛР, отмеченные как "серьезные" в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфачаном и преднизолоном

+ Относится только к серьезным НЛР

* Плоскоклеточный рак кожи отмечачся в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой ** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом

Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и ЛМК, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид*

----------------------T----------------------T----------------------¬

¦Класс системы¦ Все нежелательные ¦Нежелательные реакции ¦

¦органов/ ¦ реакции/Частота ¦ 3 и 4 степени ¦

¦ Предпочтительный ¦ ¦ тяжести/Частота ¦

¦ термин ¦ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Инфекционные и¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦паразитарные ¦Бактериальные, ¦Пневмония0 ¦

¦заболевания ¦вирусные и грибковые¦ ¦

¦ ¦инфекции (включая¦Часто ¦

¦ ¦оппортунистические)0 ¦Бактериальные, ¦

¦ ¦ ¦вирусные и грибковые¦

¦ ¦ ¦инфекции (включая¦

¦ ¦ ¦оппортунистические)0, ¦

¦ ¦ ¦бронхит ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Очень часто ¦

¦крови и лимфатической¦Тромбоцитопения#0, ¦Тромбоцитопения#0, ¦

¦системы ¦нейтропениял0, ¦нейтропениял`град., ¦

¦ ¦лейкопения ¦лейкопения ¦

¦ ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Фебрильная ¦

¦ ¦ ¦нейтропениял0 ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦ ¦

¦эндокринной системы ¦Гипотиреоз ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦обмена веществ и¦Снижение аппетита ¦Гипергликемия0, ¦

¦питания ¦ ¦снижение аппетита ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Перегрузка железом,¦ ¦

¦ ¦снижение массы тела ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения психики ¦ ¦Часто ¦

¦ ¦ ¦Изменения настроения0"¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦ ¦

¦нервной системы ¦Головокружение, ¦ ¦

¦ ¦головная боль ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Парестезии ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦ ¦Часто ¦

¦сердца ¦ ¦Острый ИМ#0,¦

¦ ¦ ¦фибрилляция ¦

¦ ¦ ¦предсердий0, сердечная¦

¦ ¦ ¦недостаточность* ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦Часто ¦

¦сосудов ¦Повышение АД, гематома¦Венозные ¦

¦ ¦ ¦тромбоэмболические ¦

¦ ¦ ¦осложнения, ¦

¦ ¦ ¦преимущественно ¦

¦ ¦ ¦тромбоз глубоких вен и¦

¦ ¦ ¦ТЭ легочной артериил0 ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦ ¦

¦дыхательной системы,¦Носовое кровотечение# ¦ ¦

¦органов грудной¦ ¦ ¦

¦клетки и средостения ¦ ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Очень часто ¦Часто ¦

¦ЖКТ ¦Диарея0, боль в животе¦Диарея0, тошнота,¦

¦ ¦(включая ¦зубная боль ¦

¦ ¦эпигастральную ¦ ¦

¦ ¦область), тошнота,¦ ¦

¦ ¦рвота, запор ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦Часто ¦ ¦

¦ ¦Сухость во рту,¦ ¦

¦ ¦диспепсия ¦ ¦

+---------------------+----------------------+----------------------+

¦Нарушения со стороны¦Часто ¦Часто ¦

Особые указания

Предупреждения в отношении беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. "Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен. Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Применение у женщин с несохраненным репродуктивным потенииалом Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

* возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала)

* ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом

* двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

* генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки

Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

женщина

* должна понимать ожидаемое тератогенное действии препарата МИЕЛАНИКС на плод

* должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения

* должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи

* быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

* должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность

* должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность

* должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб

* должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. "Фармакокинетика"). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия: мужчина

* должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата МИЕЛАНИКС при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом

* должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки и/или завершения лечения

* должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии препаратом МИЕЛАНИКС, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение препаратом МИЕЛАНИКС женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

- убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию

- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.

Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции:

* Подкожные гормональные импланты

* Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)

* Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата

* Перевязка маточных труб

* Вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

* Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)

В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени-пациенткам с ММ, МДС и ЛМК, которые получают монотерапию леналидомидом (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии.

До начала лечения

Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии.

Продолжение и окончание лечения

Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат МИЕЛАНИКС другим лицам.

Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата МИЕЛАНИКС. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам - на срок до 12 недель.

Другие особые указания и предупреждения при применении

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимавших леналидомид, в частности, у лиц, имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболии

Комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (в основном, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и ЛМК ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (главным образом, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии (см. "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в т. ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с ЛМК мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем - перед началом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена (см. "Способ применения и дозы").

В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры.

Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. "Побочное действие. Геморрагические осложнения").

Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

В общем, нейтропения 4 степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1% в сравнении с 26,7%, соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2-2,4% пациентов. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (0,4% в сравнении с 0,5%, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. "Способ применения и дозы"). Тромбоцитопения 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005-02, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Нейтропению 4 степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона (8,5%), чем у пациентов в группе сравнения, принимавших МРТ (15%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6%) и в группе сравнения (0,7%) (см. "Побочное действие").

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7%) (см. "Побочное действие").

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4%) (см. "Побочное действие").

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (см. "Побочное действие"). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9%) отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (см. "Побочное действие").

Миелодиспластические синдромы

У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см. "Побочное действие").

Личфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см. "Побочное действие").

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении ВДММ.

Синдром "вспышки" опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой.

Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида.

Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.

Опухолевая масса

Лимфома из клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.

Ранняя смертность

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти (в течение 20 недель): в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациента (20%), а в контрольной группе - у 2 из 28 пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21 % (умерло 6 пациентов из 28).

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

Терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время первого цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 пациента из 28 (4%).

Основной причиной отмены леналидомида у пациентов с большой массой опухоли было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%).

Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. "Побочное действие"), включая симптомы TFR.

Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе "Способ применения и дозы". Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером > 5 см в диаметре либо 3 очагов > 3 см.

Синдром "вспышки" опухоли Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром > 7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. "Способ применения и дозы")

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. "Побочное действие"). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS, или TEN, или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул препарата МИЕЛАНИКС входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями - непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глкжозо-галактозной мальабсорбции - не рекомендуется применение препарата.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям. В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко-лет). Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении препарата МИЕЛАНИКС данной группе пациентов. Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Прогрессирование до О МЛ при МДС с низким и промежуточным-1 риском

Кариотип

Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делецию 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.

Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с МДС5ц в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.

Опухолевый протеин Р53 (ТР53)

Мутация ТР53 возникает у 20-25% пациентов с МДС5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве заменителя мутационного статуса ТР53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038) (см. "Побочное действие").

Прогрессирование до других злокачественных опухолей при ЛМК

У пациентов с ЛМК существует потенциальный риск развития ОМЛ, В-клеточных опухолей и немеланомного рака кожи.

Нарушения со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции > 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Реактивация вирусной инфекции

Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster) или гепатита В (HBV).

В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход. В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения, и назначения соответствующей противовирусной терапии.

О реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит В, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита В. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (НВс) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для современного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших леналидомид, включая случаи с летальным исходом. Согласно сообщениям ПМЛ развивалась в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. В основном сообщалось о случаях у пациентов, получавших сопутствующее лечение дексаметазоном, или ранее прошедших химиотерапию другим иммунодепрессивным препаратом. Врачам следует регулярно проводить медицинский осмотр пациентов. При составлении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, признаками когнитивных и поведенческих нарушений, необходимо учитывать возможность развития ПМЛ. Пациентов следует предупредить о том, что им стоит сообщить своим близким и лицам, ухаживающим за ними, о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Диагностика ПМЛ должна включать неврологическое обследование, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема (вирус JC) с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве альтернативы ПЦР-исследованию может быть проведена биопсия головного мозга для определения вируса JC. Отрицательный результат ПЦР-исследования на вирус JC не исключает развитие ПМЛ. Необходимо обеспечить дополнительное наблюдение за пациентом и провести дополнительные исследования, если альтернативный диагноз не может быть установлен.

При наличии подозрения на развитие ПМЛ дальнейший прием леналидомида должен быть приостановлен до тех пор, пока диагноз ПМЛ не будет исключен. В случае подтверждения диагноза ПМЛ прием леналидомида должен быть окончательно прекращен.

Пациенты с ВДММ

Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 ил 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG < 2 или КК < 60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учетом их возраста, III стадии ISS, ECOG < 2 или КК < 60 мл/мин (см. "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом

Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадает на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадает на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.

Во время лечения леналидомидом отмечались слабость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Эритропоэшические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. "Особые указания" и "Побочное действие").

Пероральные контрацептивы

Не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т. ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" и "Особые указания").

Варфарин

Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме.

Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% [0,52%-28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Механизм действия

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток, включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5 (5q), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками - естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ 1

стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид демонстрировал селективное ингибирование патологического клона, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q.

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING ЕЗ убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Rod). В присутствии леналидомида цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида была изучена в 5 клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в 2 КИ фазы III при рецидивах рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС и в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (ЛМК).

Фармакокинетика:

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты.

Всасывание

После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, а Сmах на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи.

Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результат популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Распределение

In vitro связь (14С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем, составляла 23% и 29% у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. "Побочное действие").

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и ОАТЗ, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ или ОСТ2.

Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и ЛМК.

Пожилые пациенты

Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (< 50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК > 50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК < 50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения С max не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата МИЕЛАНИКС у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин в 1 - 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или ЛМК) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли > 2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC. В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили.

Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке (банка в пачке) при температуре не выше 25 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Миеланикс капсулы 25 мг 21 штука в Оренбурге

Описание

Аналоги

Ревлимид
капсулы 25 мг 21 штука

Ревлимид
капсулы 15 мг 21 штука

Ревлимид
капсулы 10 мг 21 штука

Ревлимид
капсулы 5 мг 21 штука

Инструкция

Миеланикс капсулы 25 мг 21 штука в других городах

Насколько легко пользоваться нашим сайтом?

Спасибо за то, что помогаете делать сайт лучше!

Миеланикс капсулы 25 мг 21 штука в Оренбурге

Описание

Аналоги

Ревлимид капсулы 25 мг 21 штука

Ревлимид капсулы 15 мг 21 штука

Ревлимид капсулы 10 мг 21 штука

Ревлимид капсулы 5 мг 21 штука

Инструкция

Миеланикс капсулы 25 мг 21 штука в других городах

Сообщить о поступлении

Заказ успешно принят!

Обратная связь

Насколько легко пользоваться нашим сайтом?

Спасибо за то, что помогаете делать сайт лучше!

Ревлимид
капсулы 25 мг 21 штука

Ревлимид
капсулы 15 мг 21 штука

Ревлимид
капсулы 10 мг 21 штука

Ревлимид
капсулы 5 мг 21 штука